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当飞利肝宁胶囊治疗乙型肝炎的临床研究 （四）：当飞利肝宁胶囊治疗慢性乙型肝炎肝纤维化40例
杭州市第六人民医院 浙江杭州310014过建春 施军平
[摘要] 目的：观察当飞利肝宁胶囊对慢性乙肝纤维化患者血清肝维化标志物、细胞因子等的影响、探讨其抗肝纤维化作用以及可能机制。方法：治疗组（40）例[1]在常规护肝治疗基础上加用当飞利肝宁胶囊，并与对照组（36）例进行比较，观察治疗前后患者血清透明质酸（HA）、IV型胶原（C-IV）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、层粘蛋白（LN）以及血清转化生长因子β1（TGF-β1）肿瘤坏死因子α（TNF-α）的变化。结果：1.治疗组患者血清肝纤维指标均明显下降与治疗前比较有显著性差异（P<0.01）治疗组治疗后各项指标的差值与对照组比较有显著性差异（P<0.05）。2.治疗后两组患者ß1、TNF-α均又不同程度下降（P<0.05）与对照组比较，治疗组下降更为明显（P<0.05）。结论：当飞利肝宁胶囊具有减轻和抑制肝纤维化进程的作用，抑制TGF-β1.TNF-α的分泌是其抗肝纤维化的机制之一。
[关键词] 肝纤维化；乙型肝炎；当飞利肝宁胶囊
慢性乙型肝纤维化是形成肝硬化的必经之路，如何阻止这一病变的进展，具有重要的临床意义，因此，抗肝纤维化治疗显得非常重要。为了观察当飞利肝宁胶囊（肝勃宁胶囊）的抗肝纤维化作用，我们于2003年2月~2003年12月对本院门诊及住院的76例慢性乙肝患者血清肝纤维化标志物：透明质酸（HA）、IV型胶原（C-IV）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、层粘蛋白（LN）的变化，进行了临床对照研究，并同时检测血清转化生长因子β1（TGF-ß1、）肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平，结果显示当飞利肝宁胶囊具有较好的抗肝纤维化作用。现报告如下：
1 资料与方法
1.1 临床资料
76例均为本院门诊及住院的慢性乙肝患者，随机分成两组，治疗组40例,其中轻度12例，中度24例，重度4例;男32例，女8例；年龄23~58岁，平均（34.6±9.2）岁，平均病程（8.2±4.5）年，对照组36例，其中轻度10例，中度23例，重度3例；男30例，女6例；年龄26~55岁，平均（36.8±7.7）岁；平均病程（7.8±5.3）年。两组病例性别、年龄、病程及血清肝纤维化指标、细胞因子水平差异均无显著性意义（P>0.05），具可比性。
1.2治疗方法
治疗组患者均服用当飞利肝宁胶囊（四川美大康药业股份有限公司生产，批号：991306），每次1.0g每日3次口服，同时根据病情使用甘利欣、门冬氨酸钾镁、苦黄等，不加用其它抗肝纤维化药物。对照组除不用当飞利肝宁胶囊外，其余用药与治疗组相同。疗程为6个月。
1.3 观察指标
治疗前后均观察血清肝纤维化标志物：HA、PCⅢ、C-IV、LN，采用RIV法检测；2.血清细胞因子TGF-β1、TNF-α，采用ELISA法检测。治疗组有2例，对照组有1例患者因医疗以外的原因退出观察。
1.4 统计学处理方法
所有资料均采用统计分析专用软件SPSS10.0进行处理。
2 结果
2.1 对肝纤维化标志物的影响
治疗组和对照组治疗前后血清肝纤维化标志物比较，两组治疗3~6个月后，HA、PCⅢ、C-IV、LN水平较治疗前均明显下降（P<0.01）；与对照组比较，治疗组HA、PCⅢ、C-IV水平下降更为显著（P<0.05），具有统计学差异，而LN水平与对照组无明显差异（P<0.05）。见表1。
表1 两组治疗前后肝纤维化标志物比较 （x±s）
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组别
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HA(ng/ml)
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PCⅢ(ng/ml)
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C-IV(ng/ml)
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LN(ng/ml)
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治疗组
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治疗前
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387.45±124.20
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216.31±63.57
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163.49±37.32
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183.67±56.28
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（n=38）
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治疗后 3个月
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91.13±47.60*
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135.22±36.35*
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87.60±19.12☆
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135.47±46.18☆
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6个月
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78.46±32.30*▲
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76.04±43.28*▲
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44.89±12.67*▲
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118.16±54.17*△
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对照组
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治疗前
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382.76±110.36
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198.20±81.77
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149.59±45.35
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168.19±76.48
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(n=35)
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治疗后 3个月
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215.41±86073*
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128.73±52.42
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89.12±21.54*
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113.78±53.12☆
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6个月
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219.57±68.15*
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122.67±53.46*
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76.22±23.83*
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107.27±71.74*
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与治疗前比较*P<0.01，☆P<0.05治疗组治疗后与对照组比较：；▲P<0.01，△P>0.05
2.2 治疗组治疗前后细胞因子比较
治疗组和对照组治疗前后血清肝细胞因子水平比较，两组治疗6个月后，TGF-β1，TNF-α水平较治疗前均明显下降（P<0.01）；与对照组比较，治疗组下降更为显著（P<0.05），具有统计学差异。见表2。
表 2 治疗组和对照组治疗前后细胞因子水平比较(X±s）
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组别
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TGF-β1(ng/ml)
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TNF-α(ng/ml)
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治疗前
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治疗后
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治疗前
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治疗后
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治疗组(n=38)
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151.35±6.10
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56.69±24.35☆▲
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186.4±21.4
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67.8±11.7★▲
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对照组(n=35)
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141.5±53.61
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95.43±5.52☆
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175.7±22.7
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102.4±10.3★
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与治疗前比较：★P<0.01，☆P<0.05；治疗组治疗后与对照组比教：▲
3 讨论
肝纤维化是现代医学概念,中医并无此称谓.根据其病理特征及临床表现,可归属于”胁痛”、“臌胀”、“积聚”、“黄疸”等病的病理过程中的某一阶段。本病的病因病机众多，观点侧重不同，有强调“湿热”、“疫毒”、“痰瘀”或“肝郁”者，亦有强调“正虚“、“血瘀”者。治则上强调“顾正气”和“攻补兼施”常用治法有：活血化瘀、清热利湿、疏肝理气、健脾化湿、滋养肝肾等。我们在临床过程中发现肝纤维化是慢性肝炎日久不愈，反复活动发展而来，它具有病程长、病情缠绵和症伤不去的特点，先因湿热协毒伤肝，肝病日久及脾，导致肝脾同病、湿热邪毒留恋不去，形成脾虚、血瘀肝肾精血不足、湿热留滞的复杂症候。具体来说，湿热疫毒是启动因素和长期作用的基本病因，气滞血瘀是脏腑功能失调的病理结果，正气虚弱是内因和转归，肝病传脾是必然演变过程。当飞利肝宁胶囊的主要成份是当药和水飞蓟，具有清热解毒，利胆化湿的作用。近年来，国内陆续应用该药治疗各种急、慢性肝病的报道，但绝大多数的临床报道没有对其抗肝纤维化作用及其机制进行研究，同时缺乏多指标和长期追踪的对照研究。血清肝纤维化标志物HA、PCⅢ、C-IV和LN是近年来常用于评价慢性肝病肝纤维化的指标，尤其是因能同时反应肝纤维化的活动程度和肝功能的损害程度，是临床评价慢性肝病肝纤维化相关性较好的指标。PCⅢ血清值则因其受炎症活动影响教小，血清水平与组织学肝纤维化程度呈显著的正相关，被认为是评价肝纤维化治疗结果的重要指标[2]。然而，血清肝纤维化标志物容易受到肝脏炎症活动程度和指标特异性因素的影响，因此在评价肝纤维化、肝硬化的治疗结果时只有多指标的联合应用和长期的追踪观察，才能得出较为客观的结论。本组资料的研究结果表明，虽然治疗组和对照组在治疗3个月后血清肝纤为化标志物均较治疗前有明显下降（P<0.01），但治疗组治疗6个月，与治疗3个月相比血清肝纤维化标志物仍持续下降（P<0.01），其中尤以与反映肝纤维化程度相关性较好的HA和PCⅢ下降明显(P<0.01),而对照组治疗6个月与治疗3个月时相比未见上述指标的进一步改善(P>0.05),说明对照组肝纤维化标志物的下降很可能只是肝脏炎症程度改善的结果,治疗组则即使剔除炎症因素的影响,仍然表现出良好的持续降低血清肝纤维化标志物的治疗效果。本组资料的初步研究结果表明,当飞利肝宁胶囊可能具有较为确切的抗肝纤维化作用。(trans forming growth factorβ,TGF-β1)是一族结构相关功能相似的活动多肽，其中TGF-β1具有调节细胞生长和分化作用，是组织修复过程中重要因子。如血管内皮细胞的生长、炎性细胞趋化,纤维细胞增生以及ECM的合成与降解，很大程度上由TGF-β1调控[3]。它能促进ECM这种成份如胶原蛋白、粘连蛋白和蛋白聚糖的表达，并抑制这些蛋白的降解[4-5]。TNF-α可促进肝星状细胞及纤维母细胞增值，并促使其向机纤维母细胞和纤维母细胞的转化，同时对母细胞及星状细胞的胶原也有促进作用，还可以促进HSC释放TGF-β1分泌而起致肝纤维化作用[6]。本文结果显示，在慢性乙肝患者中，TGF-β1、TNF-α产生明显增多，同时发现当飞利肝宁胶囊能显著降低血清TGF-β1、TNF-α水平，因此，我们认为当飞利肝宁胶囊抗肝纤维化可能通过抑制TGF-β1、TNF-α的分泌而发挥作用的。
