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当飞利肝宁联合苦参素抗肝纤维化的临床观察

 

右江民族医学院附属医院感染疾病科

覃后继 何延专 周耀南 陆春雷 （533000）

 

   摘要：目的 观察当飞利肝宁联合苦参素治疗乙肝病毒感染的不同肝病患者肝纤维化的价值。方法 采用RIA法，分别检测123例不同肝病患者当飞利肝宁联合苦参素治疗前和治疗6个月后血清肝纤维化指标（LN、HA、PCⅢ、CⅣ），另31例慢乙肝采用单一苦参素治疗，用同法检测其血清含量。结果  LN、HA、PCⅢ、CⅣ在不同组别下降幅度不一，乙肝病毒携带者组t值分别为2.19、2.40、2.25、2.88，慢乙肝组为3.77、3.18、3.71、4.81，代偿期肝硬化组为2.53、4.26、3.97、2.52（P均<0.1）,失代偿肝硬化组为0.27、0.42、0.55、0.52（P>0.1）。单一苦参素治疗慢性乙肝组，抗肝纤维化能力小于联合用药组。结论 1、联合治疗可使乙肝病毒携带者，慢性乙肝，代偿期肝硬化患者血清LN、HA、PCⅢ、CⅣ含量显著下降。失代偿期肝硬化组血清LN、HA、PCⅢ、CⅣ含量无明显变化，但能阻止或延缓病变进程。2、当飞利肝宁联合苦参素抗慢乙肝纤维化疗效明显优于单用苦参素。

   关键词：肝纤维化；当飞利肝宁；苦参素；

Clinical obseration of the effect of the Dangfeiliganning+Marine combination on anti-hepatic fibrosis

Hou-Ji Qin, Yan-Zhuan He,Yiao-Nan Zhou, Chun-Lei Lu Affiliated Hospital of Youjiang Medical College for Nationalities,Baise,Guangxi,P.R.Chine 533000.

[Abstract] Objective We observed the value of the Dangfeiliganning+Marine combination in the treatment of hepatic fibrosis resulting from hepatitis B virus.

Methods  The concentration of serum LN,HA,PCⅢ,CⅣ in 123 viral B hepatitis patients treated with the Dangfeiliganning+Marine combination and in 31 chronic viral B hepatitis patients treated with the Marine alone were measured by radioimmunoassay before and  after 6 months therapy.  Results  In the treatment of the Dangfeiliganning+Marine combination patients, the levels of serum LN,HA,PCⅢ,CⅣ(t value) were all decreased in different groups. The HBsAg carrier group were 2.19,2.40,2.25,2.88(P<0.1).The chronic hepatitis B group were 3.77,3.18,3.71,4.81(P<0.1),whose anti-hepatic fibrosis was more effective than the same group treated with the Marine alone. The compensated liver cirrhosis group were 2.53,4.26,3.97,2.52(P<0.1). The decompensated liver cirrhosis group were 0.27,0.42,0.55,0.52(P>0.1).

Conclusion The treatment of the Dangfeiliganning+Marine combination make the levels of serum LN,HA,PCⅢ,CⅣ in the HBsAg carrier group,the chronic hepatitis B group and the compensated liver cirrhosis group decrease significantly but the decompensated liver cirrhosis group, which only inhibits and delays the progression of diseases. The treatment of the Dangfeiliganning+Marine combination is excel the Marine alone on the effect of anti-hepatic fibrosis.

[Key words] hepatic fibrosis; Dangfeiliganning; Marine

 

   乙肝病毒在肝细胞内复制引起肝细胞病理损伤是肝纤维化形成的启动因素，苦参素（氧化苦参碱）有抗肝纤维化作用[1，2] ，我们对154例乙肝病毒感染的不同肝病患者采用联合治疗（当飞利肝宁联合苦参素）/单一苦参素治疗6个月后血清肝纤维化指标的含量变化，并初步探讨其抗肝纤维化的临床疗效。

1         材料与方法

1.1  研究对象  乙肝病毒感染的肝病患者154例，其中乙肝病毒携带者33例、慢性乙型肝炎69例（31例采用单一苦参素治疗）、代偿期肝硬化20例、失代偿期肝硬化32例，平均年龄37.4岁（22～56），均取自我院2001年6月至2005年6月门诊和住院病人，诊断标准符合2000年9月西安会议病毒性肝炎防治方案修订的诊断标准[3] 。健康对照32例，无乙肝病毒感染史。

1.2  主要仪器和试剂 XH-6020γ免疫计数器，购自西安国营二六二厂；层粘蛋白（LN）、透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅳ型胶原（CⅣ）试剂盒购自上海海研医学技术中心。

1.3  方法  123例不同肝病患者采用当飞利肝宁胶囊（四川美大康药业股份有限公司生产，国药准字Z51020085号，每次4粒，每天三次）联合苦参素胶囊（由江苏正大天晴药业股份有限公司生产，国药准字H20010763，200mg，每天三次）治疗，31例慢乙肝用单一苦参素（200mg，每天三次）治疗。应用RIA法分别检测其治疗前和治疗6个月后LN、HA、PCⅢ、CⅣ的含量。

1.4  统计学处理  采用t检验。

2   结果

2.1  不同肝病联合治疗前后肝纤四项指标，见表1。治疗后血清LN、HA、PCⅢ、CⅣ含量在乙肝病毒携带者、慢性乙肝和代偿期肝硬化组的下降幅度不一，各组与其治疗前比较，t值分别为2.19、2.40、2.25、2.88，3.77、3.18、3.71、4.81和2.53、4.26、3.97、2.52（p<0.05）,失代偿期肝硬化组t值为0.27、0.42、0.55、0.52（p均>0.1）。乙肝病毒携带者与对照组比较，t值分别为4.46、6.55、5.55、4.96（p均<0.01）。

2.2  单一苦参素与联合治疗前后LN、HA、PCⅢ、CⅣ(X±S)比较，见表2。

表1   不同肝病组联合治疗前后肝纤维指标( ±s)

 

n       LN(µg/L)    HA (µg/L)    PCⅢ(µg/L)    CIV(µg/L)
健康对照         32       107±14    73.3±15.8    85.6±20.3    52.5±7.8
乙肝病毒携带者   33
治疗前                  126.7±19.8  119.9±36.1   116.9±24.6   67.1±14.7
治疗后                  116.5±17.4*  102.5±19.6*  103.9±21.6*  52.2±9.4**
慢性乙肝         38
治疗前                  156.2±38.1  164.8±78.6   158.5±69.2   98.7±27.1
治疗后                  128.6±24.3▽ 114.7±57.1*   114.2±25.6  74.8±14.2▽
代偿期肝硬化     20
治疗前                  246.1±61.4  764.2±199.1  289.1±70.4   149.7±38.9
治疗后                  197.1±56.9*  508.4±158.2▽ 207.6±51.4▽  119.8±31.2*
失代偿期肝硬化   32
治疗前                  229.1±53.4   594.7±229.1  315.7±69.6    143.9±35.8
治疗后                  224.9±65.7   620.5±245.7  305.6±71.5    148.8±37.7

 

 
与治疗前比较: *P<0.05,** P<0.01，▽P<0.001。
表2  单一苦参素与联合治疗前后肝纤四项含量比较( ±s)

 

                         苦参素(n=31)                       当飞利肝宁联合苦参素(n=38)
治疗前     治疗6个月    t值         治疗前      治疗6个月      t值 
LN(µg/L)      151.7±36.2    128.2±26.6   2.36*       156.2±38.1   128.6±24.3     3.77▽
HA(µg/L)      157.8±55.9    123.2±49.0   2.13*       164.8±78.6   114.7±57.1     3.18**
PCⅢ(µg/L)    153.1±49.7    126.0±38.5   2.09*       158.5±69.2   114.2±25.6     3.71▽
CIV(µg/L)      92.4±28.4    73.7±24.6    2.28*       98.7±27.1    74.8±14.2      4.81▽

 

 
与治疗前比较: *P<0.05,** P<0.01, ▽P<0.001。
3   讨论
    肝纤维化是慢性肝病发展至肝硬化过程中必然的病理组织学变化，是影响慢性肝病预后的重要环节。在肝纤维化的早期给予有效治疗可减缓或防止发展至肝硬化。我国每年慢性乙肝演变为肝硬化高达14.2%[4] ，因而抗—HBV DNA及肝纤维化治疗无疑是最重要和有效的。肝活检虽是诊断肝纤维化的金标准，但因其创伤性和危险性而难以常规普及。血清肝纤维化指标和肝组织纤维化程度有良好相关性，并与肝组织纤维化发展的阶段性一致[5，6] ，故检测血清肝纤维化指标（LN、HA、PCⅢ、CⅣ）的含量可客观地推测/判断肝细胞损伤及纤维化程度。
当飞利肝宁胶囊是以天然植物当药的提取物和水飞蓟总黄酮配伍精制而成，其中含有龙胆苦甙、龙胆碱、獐牙菜苦甙、当药甙、齐墩果酸及水飞蓟素等，为纯天然中药制剂，该药全面提取中药的抗肝炎有效成份，再与水飞蓟素配伍，使之具有明显抑制肝细胞间质炎性反应,减轻肝细胞的变性和坏死,防止肝纤维化,保护肝细胞的正常结构与功能,促进受损肝细胞的修复,改善肝脏代谢之功效。药理试验表明当飞利肝宁对由CCL4、D-氨基半乳糖及大剂量扑热息痛所致的小鼠肝损伤具有明显的保护作用 [7]；近年来研究发现当飞利肝宁有良好的保护肝细胞膜的功能，并具有减低脂肪在肝细胞中沉积的作用，其所含有多种抗肝炎的活性成分，有明确的稳定肝细胞膜作用，可减少肝细胞的损害，并可增加肝细胞内的糖原，改善能量代谢，减少脂类代谢，减少脂类沉积，促进脂质氧化及减少脂质吸收作用，从而达到抗肝纤维化的作用[8]。本研究即利用其这一作用联合苦参素进行抗肝纤维化的观察。有资料报道，苦参素有直接抑制病毒复制作用，而其逆转肝纤维化程度不一。慢乙肝组LN、HA、PCⅢ、CⅣ含量约为对照组的2倍，治疗后得到明显逆转（P<0.05），这是因为苦参素具有抗肝纤维化的作用，其机制可能为：苦参素①抑制纤维细胞的活化及胶原合成，增加酶的活性和促进胶原降解及肝细胞再生；②抑制纤维化因子的释放，抑制单核-巨噬细胞释放IL-1、IL-6、库普弗细胞分泌TNF等细胞因子，通过对库普弗细胞的调控进而调节肝星状细胞的激活和细胞外基质的形成；③抑制肝星状细胞的活化、增殖从而阻断或逆转肝纤维化；④苦参素可提高超氧化物岐化酶的活性，加速清除自由基，阻止自由基对组织细胞膜中不饱和脂肪酸的链锁反应，延缓组织细胞膜的老化和损伤，通过对肝细胞膜的保护，抑制细胞外基质的产生和沉积。代偿期肝硬化组肝纤指标含量为对照组的2～10倍（P<0.001），虽然肝细胞明显肿胀、变性，但肝实质却无明显减少，因其纤维间隔中新生血管丰富，经联合治疗后，增生的结缔组织部分消退，肝纤维化指标含量明显下降（P<0.05），从而改善了肝细胞生物学功能，使已病变的肝组织处于相对稳定，延缓向失偿期肝硬化发展。众所周知，失偿期肝硬化在一年内易发生各种致死性并发症，死亡率很高。本研究32例失代偿期肝硬化患者治疗后各项肝纤维化指标含量居高不下（p>0.1）,且HA和CⅣ含量有所上升，可能是随着病程的延长，有再生能力的肝细胞渐少，肝脏纤维间隔及再生结节形成程度愈加严重，肝实质极度减少、硬化，组织学病变无法改善。但在6个月治疗期内却无一例死亡，提示联合治疗可延缓肝纤维化形成和肝脏病变进程。乙肝病毒携带者肝纤维化指标含量约为对照组的1.5倍（P<0.01），治疗后含量明显下降（P<0.05），从本研究的表1和表2可得出结论1、联合治疗可使乙肝病毒携带者，慢性乙肝，代偿期肝硬化患者血清LN、HA、PCⅢ、CⅣ含量显著下降。失代偿期肝硬化组血清LN、HA、PCⅢ、CⅣ含量虽无明显变化，但能阻止或延缓病变进程。2、当飞利肝宁胶囊联合苦参素抗慢乙肝纤维化疗效明显优于单用苦参素。虽然本研究资料收集有一定的局限（如例数少等），但仍可预示，联合用药更有利于阻断或逆转肝纤维化的形成与发展，对降低肝硬化的发病率有不可忽视的重要价值。
 
 
 
 
                   参  考  文  献
[1]宋健，王丽莉，朱梁，等，氧化苦参碱对肝纤维化胶原代谢及其基因的影响，中华肝脏病杂志，2003，11（11）：697。
[2]甘乐文，王国俊，李玉莉，氧化苦参碱对大鼠肝纤维化的影响，第二军医大学学报，1999，20（7）：445-448。
[3]病毒性肝炎的防治方案，中华肝脏病杂志，2000，8（6）：324。
[4]王吉耀，加强对肝硬化及其并发症防治的研究，中华医学杂志，2002，82（17）：1153。
[5] 谢仕斌，姚集鲁，郑树森，等，血清纤维化指标水平与肝组织纤维图象分析的关系，中华肝脏病杂志，2000，8（6）：203。
[6]薛爱玲，胡益民，高宗玲，病毒性肝炎病人血清肝纤维化标志检测及其意义，中国基层医药，2004，11（4）：453-454。
[7]林原，龙胆苦甙对CCL4、扑热息痛毒性的保护作用，大连医学院学报，1991，13：66。
[8] 方继伟，范建高，非酒精性脂肪肝的治疗现状，中华肝脏病杂志，2003，11（2）：120。
 
 
    作者简介:覃后继（1964-）,男,广西河池市人, 右江民族医学院附属医院内科副主任，副教授,副主任医师,研究生学历。熟练掌握传染病的预防、诊断、治疗，擅长对各种肝炎、肝硬化、肝维纤化、脂肪肝、酒精肝等肝损害疾病、以肺为主的各种难治性结核病、痢疾、阿米巴病、寄生虫病等传染病的诊治。
 
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