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当飞利肝宁联合血脂康治疗合并高脂血症的非酒精性脂肪性肝病
陈黎[1] 涂燕云
摘要 目的：初步观察当飞利肝宁联合血脂康对合并高脂血症的非酒精性脂肪性肝病患者的疗效。方法 52例非酒精性脂肪性肝病合并高脂血症的患者分为A、B组，A组30例予当飞利肝宁联合血脂康治疗6月，B组22例予熊去氧胆酸治疗6月为对照，检测治疗前后体重指数、B超、肝功、血脂、及空腹血糖、空腹胰岛素等指标，采用McAuley指数及稳态模式评估法中胰岛素抵抗指数评价胰岛素抵抗，。 结果 经治疗后，A组胰岛素抵抗指标及血脂、转氨酶水平下降，肝脏B超检查肝脏声像图表明脂肪肝病变程度减轻，部分患者的肝组织学指标肝组织学改善，未发现肝毒性。而B组胰岛素抵抗指标亦有改善，但与治疗前无明显差异；转氨酶水平下降，与A组相比，差异无显著性。结论 当飞利肝宁联合血脂康用于治疗非酒精性脂肪性肝病合并高脂血症是有效的。
关键词 当飞利肝宁 血脂康 非酒精性脂肪性肝病 高脂血症
随着生活水平的提高，肥胖、糖尿病、高血压、高血脂等人群增加，脂肪性肝病已成为常见病和多发病，尤其是非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver diease,NAFLD）的发病率呈上升趋势，趋于超过病毒性肝炎和酒精性肝病，成为大多数隐源性肝硬化的主要病因,但目前对NAFLD的治疗尚无理想的治疗方法。我们对当飞利肝宁联合血脂康在合并高脂血症的NAFLD患者的临床应用作了初步观察。
一.临床资料
1. 一般资料：52名患者均来自2003年5月-2006年3月广西中医学院瑞康医院肝胆内科门诊或病房，经病史及相关检查分析，确诊为NAFLD合并高脂血症，男性23例，女性29例，年龄18-67岁，平均45.7岁。按分层随机法随机分为二组，A组30例，男性 12，女性 18；B组22例，男性10例，女性12例。二组间年龄、性别、体重指数、血糖、血脂、肝功和胰岛素抵抗指标等构成具可比性。
2. 诊断标准:① 根据中华医学会肝脏病学会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的非酒精性脂肪肝诊断标准1，脂肪肝肝组织学改变按Brunt等提出评分标准评价2；②高脂血症诊断标准参照1997年我国制定的血脂异常防治建议3，血脂异常者经饮食调节1个月后,血清胆固醇仍≥5.2mmol/Ｌ，和（或）甘油三酯≥1.70mmol/Ｌ。
3. 纳入标准：①同时符合2项诊断标准；②每周饮酒量折合酒精<40g。
4. 排除标准：①治疗前三月内使用降脂药物及熊去氧胆酸、VitE；②孕期或哺乳期；③治疗前6月内使用与脂肪肝形成有关的药物，如；⑤实验室或组织学证据高度疑似由其他病原引起的肝病，如慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化等，及遗传代谢性肝病如血色病、肝豆状核变性等；⑥年龄小于18岁或大于70岁；⑦合并肝性脑病、腹水、食道静脉曲张出血等并发症者。
5. 治疗方法：A组患者每人每次服当飞利肝宁胶囊（四川美大康药业有限公司生产，每粒0.25g）4粒，每日3次，血脂康胶囊（北大维信生物科技有限公司生产，每粒0.3g）2粒，每日2次，二者连服6月；B组患者每人每次服熊去氧胆酸 150mg，每日2次，连服6月。鼓励BMI≥25的肥胖患者减轻体重，并控制体重下降速度以每月0.5-1kg为宜。
6. 观察指标：观察临床症状，治疗前后检测身高、体重、B超、肝功、甘油三酯、胆固醇、及空腹血糖、空腹胰岛素等指标，其中肝功能检测每月一次。
7.检查方法：肝功、血脂在罗氏全自动生化仪（Modular SWA D/P/E）上采用酶法测定；葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖；放射免疫法测定空腹胰岛素；体重指数（Body mass index， BMI：体重/身高2 ）；采用McAuley指数：exp [2.63—0.28×Ln（空腹胰岛素）—0.31×Ln(甘油三酯)]及稳态模式评估法中胰岛素抵抗指数（HOMA-IR：空腹血糖×空腹胰岛素/22.5）和空腹胰岛素评价胰岛素抵抗；采用Aloka3500彩超由专人行B超检查，根据传统的超声检查方法将均匀性脂肪肝分为三度，轻度脂肪肝表现为：声像图前场肝脏光点稍细密增强,后场稍衰减,血管纹理显示尚清晰,肝肾对比度稍增大，中度脂肪肝表现为：声像图前场肝脏光点细密增强,后场衰减,肝脏后部约1/3肝实质无法显示,血管纹理显示欠清晰,肝肾对比度增大，重度脂肪肝表现为：声像图前场肝脏光点明显细密增强,后场明显衰减,肝脏后部约1/2肝实质无法显示,血管纹理显示不清晰或无法显示,肝肾对比度明显增大。
8. 统计学方法：采用SPSS11.0作统计分析，计量资料用t检验。
二.结果
1.治疗前后体重指数、血糖和胰岛素抵抗指标比较
|
Fenzu 分组
|
n
|
|
体重指数
kg/㎡
|
McAuley指数
|
HOMA-IR
|
空腹胰岛素
mU/Ｌ
|
|
当飞利肝宁+血脂康
|
30
|
治疗前
|
25.93±2.45
|
4.47±1.28
|
4.12±2.05
|
6.38±2.31
|
|
|
治疗后
|
25.62±3.30
|
6.16±1.39
|
3.04±1.74
|
4.56±2.18
|
|
|
熊去氧胆酸
|
22
|
治疗前
|
26.15±1.38
|
4.20±1.67
|
3.57±1.65
|
6.61±1.92
|
|
|
治疗后
|
25.47±2.63
|
5.94±2.05
|
3.11±1.38
|
4.83±2.15
|
Δ p<0.05 ΔΔ p>0.05
2.治疗前后血脂、肝功能变化比较
|
分组
|
n
|
|
谷丙转氨酶 IU/L
|
谷草转氨酶 IU/L
|
甘油三酯
mmol/Ｌ
|
总胆固醇
mmol/Ｌ
|
|
当飞利肝宁+血脂康
|
30
|
治疗前
|
59.42±9.68
|
39.67±6.95
|
2.15±1.66
|
5.46±1.71
|
|
治疗后
|
38.35±4.74
|
30.68±5.76
|
1.34±0.23
|
4.38±1.07
|
||
|
熊去氧胆酸
|
22
|
治疗前
|
62.01±7.33
|
34.82±5.27
|
2.50±1.35
|
5.19±0.64
|
|
治疗后
|
40.56±5.41
|
31.23±6.81
|
2.02±1.18
|
4.61±0.38
|
Δ p<0.05 ΔΔ p>0.05
3.治疗前后B超分度变化
|
|
n
|
|
正常
|
轻度
|
中度
|
重度
|
|
当飞利肝宁+
血脂康
|
30
|
治疗前
|
0
|
13
|
11
|
6
|
|
治疗后
|
5
|
15
|
6
|
4
|
||
|
熊去氧胆酸
|
22
|
治疗前
|
0
|
12
|
6
|
4
|
|
治疗后
|
4
|
11
|
5
|
2
|
以正常和轻度声像变化计1，中度计2，重度计3，行两相关样本非参数检验，P>0.05
三.讨论
1. 非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver diease,NAFLD）指以肝细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征但无过量饮酒史的临床综合征, 是代谢综合征或胰岛素抵抗综合征在肝脏中的表现,包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、脂肪性肝硬化3种主要类型。肥胖与NAFLD的发生密切相关，约60%肥胖人群可出现单纯肝脂肪样变，其中20%-25%存在NASH，2%-3%存在肝硬化。在NAFLD发病过程中，胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是基础，IR的严重程度与NAFLD的严重程度成正比，最近的研究证实，IKK (I B kinase )的慢性活化，可促进核转录因子NF-κB（nuclear factor kappa B）的激活，引起IR，NF-κB激活后产生炎症因子如TNFα，从而引起肝脏的炎症损伤，TNFα可再次激活IKK 通道，因此，通过IKK 通道的反复激活，使IR与肝细胞的炎症损伤紧密关联4-5。动物实验研究表明增加肝细胞氧化压力的各种因素，均可促进IR形成、炎症因子产生以及脂肪性肝病的进展5。因此，通过改善IR，增加胰岛素的敏感性可治疗NAFLD。许多研究显示，在NAFLD合并高脂血症的患者中，存在IR和高胰岛素血症6。应用当飞利肝宁联合血脂康治疗NAFLD合并高脂血症6月后，治疗组IR指标改善，McAuley指数上升，HOMA-IR、空腹胰岛素水平下降，与治疗前相比差异有显著性，转氨酶水平下降（p<0.05）。肝脏B超检查肝脏声像图表明脂肪肝病变程度减轻，而熊去氧胆酸组IR指标亦有改善，但与治疗前无明显差异；转氨酶水平下降，与当飞利肝宁合血脂康组相比，差异无显著性。
2.NAFLD常伴有高脂血症，高脂血症的存在可使NAFLD发生率增加5-6 倍，同时NAFLD合并高脂血症使心血管意外的风险增加，而他汀类降脂药物的应用可降低这种风险。出于对他汀类药物肝毒性的考虑，对他汀类药物在NAFLD患者中的应用仍存有争议，一些小型研究报道了他汀类药物改善非酒精性脂肪性肝炎患者的肝组织学，如炎症和纤维化方面,且对肝功无明显影响。我们在前期研究中，亦发现血脂康应用于非酒精性脂肪性肝病是安全有效的7。在本研究中，当飞利肝宁联合小剂量血脂康治疗6月后，血清甘油三酯、总胆固醇水平均有下降，并以甘油三酯下降明显，同时转氨酶下降，未发现肝毒性反应。
3. NAFLD患者IR的主要证候特点是脾虚湿痰8，中医属“痰浊”范畴，以脾虚失运、湿痰内聚为其主要病机。当合并高脂血症时，随着ＩＲ呈逐渐加重的趋势，主证由“痰浊”发展为“血瘀”9，故NAFLD合并高脂血症的治法宜健脾化痰、活血消瘀。当飞利肝宁是以当药和水飞蓟的提取物配伍制成，能清肝除湿，具有防止或减轻肝细胞损伤并促进受损细胞修复的作用。动物实验证明，当飞利肝宁可明显降低高脂血症脂肪肝大鼠血清转氨酶水平，减轻肝细胞的脂肪变性及肝脏炎症反应，兼有解毒保肝及祛脂保肝的作用10。血脂康以特种红曲制成,明代李时珍在《本草纲目》曾记述“红曲气味甘温无毒，主治消食活血，健脾燥胃，治赤白痢、下水谷；治妇女血气痛及产后恶血不尽。”，从中医辨证论治观点，血脂康健脾消食活血，温化湿痰，当飞利肝宁化浊降脂，二者合用，切中病机，使肝之疏泄、脾之健运恢复正常，进而使IR、高血脂改善，并使肝内脂肪沉积程度减轻。
总之，本研究显示，当飞利肝宁联合血脂康用于治疗合并高脂血症的NAFLD患者未发现明显肝毒性，具有降血脂作用，可降低IR，改善肝功能。但是，一项对174例NASH患者应用熊去氧胆酸的双盲、随机、安慰剂对照研究显示，在NASH的自然史中，肝组织学可出现脂肪变性的退化而炎症、纤维化的缓慢进展，即使维持BMI水平，也有可能出现转氨酶自发的改善11。因此有必要设立安慰剂对照组，增加样本量以进一步观察当飞利肝宁联合血脂康在NAFLD患者中的疗效。
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[1]广西中医学院瑞康医院肝胆内科 广西 南宁 530011
