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当飞利肝宁治疗代谢综合征伴发脂肪肝的临床疗效观察
吕勇 张莉 刘玲
安徽中医学院第一附属医院
摘要：目的：观察当飞利肝宁胶囊治疗代谢综合征伴发脂肪肝的临床效果。方法：符合纳入标准的代谢综合征伴发脂肪肝患者41例，随机分为两组，治疗组予以当飞利肝宁胶囊治疗，对照组不予药物治疗，疗程2个月。观察治疗前后临床症状、肝功能、血脂、血糖和肝脏B超等变化。结果：治疗组总有效率为90.48%，能明显改善患者的临床症状（P<0.01），并能改善脂肪肝患者的肝功能和肝脏的形态学病变（P<0.05或P<0.01），对血脂、血糖均有调控作用（P<0.05或P<0.01）。结论：当飞利肝宁胶囊能明显改善代谢综合征伴发脂肪肝患者的临床症状、肝功能、肝脏形态学病变，调节血脂及血糖水平，且无毒副作用，是治疗代谢综合征伴发脂肪肝的有效药物。
关键词：当飞利肝宁 代谢综合征 非酒精性脂肪肝
代谢综合征（metabolic syndrome MS）的概念是1988年由Reaven提出的，是以胰岛素抵抗为发病基础的疾病群，是心血管病的多种代谢危险因素在个体内集结的状态，其工作定义为糖代谢减损或糖尿病和/或胰岛素抵抗，并伴有另外两项或两项以上的成分，如高血压、高甘油三酯血症和/或低HDL-C血症、中心性肥胖或微量白蛋白尿[1]。我国目前MS患病率已达到14%~18%[2]，近年来非酒精性脂肪肝(NAFLD)的发病率也呈逐年上升趋势，NAFLD往往与肥胖、糖代谢异常、脂代谢紊乱、高血压病等胰岛素抵抗相关性疾病并存，而代谢综合征正是伴有胰岛素抵抗的一组疾病的集聚。大量研究表明，脂肪肝与代谢综合征关系密切，脂肪肝为代谢综合征的组成部分之一[3]。当飞利肝宁具有清利湿热、益肝退黄之功效，有降低血清丙氨酸转氨酶和一定的选择性降脂作用，为此我们于2005年1月—2006年10月对当飞利肝宁治疗代谢综合征伴发脂肪肝患者进行了临床研究，取得了较好的疗效，现将结果报告如下。
资料与方法
1. 诊断标准：
代谢综合征的诊断依据2004年中华医学会糖尿病分会关于代谢综合征的诊断标准：a.中心性肥胖，体重指数≥25kg/m2；b.空腹血糖≥6.1mmol/L，及(或)糖负荷后2h≥7.8mmol/L，及或糖尿病治疗者；c.收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg，或有高血压并治疗者；d.空腹甘油三酯血≥1.7mmol/L和/或高密度脂蛋白<0.19mmol/L(男)，<110mmol/L(女)；符合以上三条或三条以上诊断为代谢综合征[2]。
脂肪肝的诊断标准参照中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的《非酒精性脂肪肝诊断标准》[4]。全部观察病例均按以下条件诊断：①临床表现：有不同程度的乏力，肝区隐痛或胀闷，可伴肝脾肿大；②B超表现为：肝区近场弥漫性点状高回声，回声强度高于脾脏和肾，远场回声衰减，光点稀疏；肝内管道结构显示不清；肝脏轻度或中度肿大，肝前缘变钝或CT平扫表现为肝脏密度普遍低于脾脏或肝/脾CT比值；③血脂增高：总胆固醇(TC)≥6.47mmol/L，或甘油三酯(TG)mmol/L；④肝功能检查血清谷丙转氨酶(ALT)谷草转氨酶(AST)和(或)谷氨酰转肽酶(GGT)基本正常或轻度升高不超过正常值上限的1.5倍。
符合以上诊断标准并排除病毒性肝炎、妊娠以及心肾功能异常者，年龄在18～65岁之间者为纳入观察对象。
2. 一般资料：
全部病例均系我科住院及门诊患者，符合纳入标准41例，按1﹕1比例随机分为治疗组21例，对照组20例。治疗组男15例，女6例，年龄22～63岁，平均年龄42.35±7.8岁，病程8个月～12年，平均病程5.6±4.8年；对照组男13例，女7例，年龄24～65岁，平均年龄44.56±8.1岁，病程6个月～13年，平均病程6.4±4.5年。两组性别、年龄、病程、病情等资料经统计学处理，无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。
3. 治疗方法：
治疗组服用当飞利肝宁胶囊（由四川美大康药业股份有限公司生产），每次1g，每日3 次；对照组不予药物治疗。所有病例均行低脂饮食、适量运动，治疗期间禁用其他保肝降酶药及降脂药物，观察疗程均为2个月。疗程结束后评定疗效。
4. 观察项目及方法
(1)临床症状和体征；(2)肝功能：包括总胆红素（TBIL）、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷酰胺转肽酶(γ-GT)；（3）血脂：包括甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)；(4)影像学检查：治疗前后进行B超检查，包括肝脏形态、肝脏轮廓、肝实质回声、远场回声、出肝表面回声线、肝内管状结构、肝内强回声结节。采用量化积分的方法进行统计评估，见表1。(5)安全性：观察指标包括患者临床表现、血常规、心电图、空腹血糖、肾功能。治疗前全面检测1次，治疗期间每月查1次肝功能、血脂、空腹血糖，随时观察症状、体征变化，测身高、体重计算体重指数(BMI)，详细记录患者可能出现的不良反应。治疗前后各查1次血常规、心电图、肾功能。
表1 肝脏B超积分计算表
|
|
0分
|
1分
|
2分
|
3分
|
|
肝脏形态
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正常
|
饱满
|
增大
|
明显增大
|
|
肝脏轮廓
|
清晰
|
尚清晰
|
欠清晰
|
不清晰
|
|
肝实质回声
|
均匀
|
近场光点弥漫性增强
|
近场光点明显增强
|
近场光点明显增强、增粗、闪亮
|
|
选场回声
|
无衰减
|
1/3衰减
|
2/3衰减
|
完全衰减且无回声区
|
|
出肝表明回声线
|
清晰
|
尚清晰
|
欠清晰
|
消失
|
|
肝内管状结构
|
清晰
|
尚清晰
|
欠清晰
|
不清晰
|
|
肝内强回声结节
|
无
|
单个
|
多个
|
|
5. 统计学方法
计量资料用t检验；计数资料用χ2检验；等级比较用Ridit分析。
结 果
1. 疗效标准 参考文献[5]制定。
临床治愈：症状、体征消失，B超检查肝脏形态及实质恢复正常，实验室检查指标恢复正常。显效：症状消失，B超积分至少有3项指标每项比治疗前下降2分或2分以上，ALT下降>50%，血脂下降20%~40%。有效：症状减轻，B超积分至少有2项指标每项比治疗前下降1分或1分以上，ALT下降20%~40%，血脂下降10%~20%。无效：未达到上述标准或加重者。
2. 治疗效果
2.1 两组治疗前后综合疗效比较 见表2。两组疗后治疗组疗效明显优于对照组（Ｐ<0.01）。
表2 两组治疗前后综合疗效比较
|
组别
|
例数（n）
|
治愈
|
显效
|
好转
|
无效
|
总有效率（%）
|
|
治疗组
对照组
|
21
20
|
8（38.10）
1（5）
|
7（33.33）
4（20）
|
4（19.05）
6（30）
|
2（9.52）
9（45）
|
90.48＊
55
|
* P <0.01
2.2 两组治疗后症状疗效比较 见表3。两组治疗后，对于乏力、纳差、肝区疼痛等临床症状的改善结果，治疗组明显优于对照组（P<0.01）
表3 两组治疗后症状疗效比较（n）
|
症状
|
治疗组
|
对照组
|
P值
|
||||||
|
n
|
显效
|
有效
|
有效率（%）
|
n
|
显效
|
有效
|
有效率（%）
|
||
|
乏力
|
17
|
8
|
7
|
88.24
|
15
|
3
|
4
|
46.67
|
<0.01
|
|
纳差
|
15
|
6
|
6
|
80
|
14
|
3
|
3
|
42.86
|
<0.01
|
|
肝区疼痛
|
10
|
4
|
5
|
90
|
8
|
1
|
2
|
37.5
|
<0.01
|
|
肝区不适
|
19
|
7
|
10
|
89.47
|
17
|
3
|
6
|
52.94
|
<0.01
|
|
腹胀
|
13
|
5
|
6
|
84.62
|
12
|
2
|
3
|
41.67
|
<0.01
|
2.3两组治疗前后肝脏B超积分变化情况比较 见表4。治疗组与治疗前自身比较及与对照组治疗后比较差异均有显著性(P<0.01)。
表4 两组治疗前后肝脏B超积分变化情况比较 （分）
|
组别
|
例数
|
治疗前
|
治疗后
|
|
治疗组
|
21
|
10.85±2.78
|
4.35±2.15＊Δ
|
|
对照组
|
20
|
11.25±3.56
|
7.24±4.83
|
注：与本组治疗前比较，*P<0.01；与对照组治疗后比较，ΔP<0.01
2.4 两组治疗前后肝功能检查结果比较 见表5。疗程结束时，治疗组ALT、AST、GGT与治疗前自身比较及与对照组治疗后比较差异均有显著性(P<0101，P<0105)。而TBIL治疗前后无差别。
表5 两组治疗前后肝功能检查结果比较
|
组别
|
例数
|
|
TBIL（umol/L）
|
ALT（U/L）
|
AST（U/L）
|
γ-GT（U/L）
|
|
治疗组
|
21
|
治前
|
18.20±5.52
|
64.82±33.21
|
61.25±26.32
|
70.69±28.65
|
|
治后
|
16.35±3.85
|
35.12±15.20＊▲
|
37.18±16.85＊▲
|
42.26±22.61＊Δ
|
||
|
对照组
|
20
|
治前
|
17.62±4.82
|
62.48±30.55
|
65.18±32.05
|
68.82±25.48
|
|
治后
|
16.81±3.86
|
46.18±21.38＊
|
50.23±24.15＊
|
56.86±21.38＊
|
注：与本组治疗前比较，* P<0.01；与对照组治疗后比较，Δ P<0.01，▲ P<0.05
2.5 两组治疗前后血脂、血糖和BMI检测结果比较 见表6。在降低TC、TG方面治疗组与治疗前自身比较及与对照组治疗后比较差异有明显显著性(P<0.01)，在升高HDL-C和降低LDH-C方面治疗组与治疗前自身比较及与对照组治疗后比较差异亦有显著性(P<0.05)。在降低FPG方面治疗组与治疗前自身比较及与对照组治疗后比较差异亦有显著性(P<0.05)。两组治疗前后BMI均无明显改变。
表6 两组治疗前后血脂、血糖和BMI检测结果比较
|
组别
|
例数
|
|
BMI
（kg/m2）
|
FPG
|
TG
|
TC
|
HDL-C
|
LDL-C
|
|
|
（mmol/L）
|
|||||||||
|
治疗组
|
21
|
治前
|
26.58±3.12
|
7.25±2.85
|
2.30±0.85
|
6.85±0.82
|
1.28±0.52
|
3.85±0.65
|
|
|
治后
|
25.34±2.89
|
5.32±2.18＊＊▲
|
1.16±0.71＊Δ
|
5.12±0.98＊Δ
|
1.47±0.56＊＊▲
|
3.16±0.87＊＊▲
|
|||
|
对照组
|
20
|
治前
|
27.15±3.05
|
7.38±2.96
|
2.28±0.74
|
6.92±0.89
|
1.25±0.31
|
3.87±0.73
|
|
|
治后
|
26.85±3.11
|
7.24±2.58
|
1.98±0.81
|
6.32±0.75
|
1.27±0.43
|
3.41±0.68
|
|||
注：与本组治疗前比较，* P<0.01，** P<0.05；与对照组治疗后比较，Δ P<0.01，▲ P<0.05
2.6 安全性观测
治疗组于开始服药两周内，少数患者出现消化道不良反应，其中轻度腹泻3例，恶心2例，消化不良1例，便秘1例，未予处理后均于一周内自行缓解，未影响疗程，服药期间未出现严重不良反应。查肾功能、心电图、血常规均无异常，未出现心、肾及造血系统损害。
讨论
脂肪肝是遗传-环境-代谢应激相关因素所致的以肝细胞脂肪变性为主的临床病理综合征。目前日益增多的脂肪肝主要为与胰岛素抵抗密切相关的非酒精性脂肪肝（NAFLD），而代谢综合征是以胰岛素抵抗为中心环节的一组代谢紊乱性疾病，发病率逐年提高，与代谢综合征密切相关的NAFLD现已成为欧美等发达国家的第一大肝病，不但与肝硬化和肝癌关系密切，并为肝功能衰竭的少见原因[6]。研究表明[7]与肥胖和中心性肥胖相比，NAFLD判定代谢综合征危险因素的聚集率、特异度、阳性预测值以及归因度百分比最高；同时代谢综合征人群脂肪肝患病风险是对照人群的39.3倍。目前，对代谢综合征相关脂肪肝的防治除必需的通过控制体重、改善胰岛素抵抗及降低血糖和调整血脂来纠正代谢紊乱等治疗途径外，尚乏有效治疗措施。
中药制剂当飞利肝宁由天然植物当药的提取物（龙胆苦苷、当药苦苷、獐牙菜苷及齐墩果酸等）和水飞蓟素配伍而成，具有清利湿热、益肝退黄之功效。当药为龙胆科獐牙菜属植物瘤毛獐牙菜的全草，又名紫花当药，民间俗称“肝炎草”，能清肝利胆、清热除湿，具有抗炎、保护肝细胞、防止或减轻肝细胞损伤并有促进受损肝细胞修复的作用[8]。水飞蓟素系菊科植物水飞蓟种子的提取物，具有对抗中毒性肝损害，保护肝细胞膜的作用[9]，是国际公认的肝细胞膜保护剂；并具有选择性降低血脂的作用[10]。同时研究已证实，当飞利肝宁对实验性脂肪肝具有显著的治疗效果[11]。基于以上研究基础，本研究应用当飞利肝宁治疗代谢综合征伴发脂肪肝患者，临床观察显示，当飞利肝宁对治疗NAFLD效果显著，能明显改善NAFLD患者的临床症状和体征，改善肝功能和肝形态病变，调节血脂和血糖水平，且无明显毒负作用，安全性高，值得临床推广应用。
参考文献
1. World Health Organization. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complication.WHO/NCD/NCS,1999,31-32.
2. 中华医学会糖尿病学分会代谢综合征研究协作组。中华医学会糖尿病学分会关于代谢综合征的建议。中华糖尿病杂志，2004，12；156-161.
3. 范建高.代谢综合征与脂肪肝.国外医学内分泌分册,2002,22:273-275.
4. 中华医学会肝脏病学会脂肪肝和酒精性肝病学组。非酒精性脂肪性肝病诊断标准。中华肝脏病杂志,2003,11(2):71.
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6. 范建高. 代谢综合征与脂肪肝. 国外医学内分泌学分册,2002；22（5）：273-275.
7. 范建高，李新建，朱军，等. 上海市成人代谢综合征与脂肪肝关系分析. 中华内分泌代谢杂志，2005；21（4）：306-309.
8. 王国英，蒋家雄.龙胆苦苷对大鼠肝细胞实验性保护作用的病理观察.云南医药，1993，14(4):242-243，251.
9. 张俊平，胡振林，冯增辉，等.水飞蓟素对小鼠肝脏炎症操作和肿瘤坏死因子的产生及活性的影响.药学学报，1996，31:577-579.
10. 麦 凯，仇士杰.水飞蓟素对大鼠高血脂的影响.中华心血管杂志，1987，15(1):49.
11. 刘 翎，谢贤春，吉中和，等. 当飞利肝宁治疗实验性脂肪肝的研究. 中国中药杂志，2003，28（8）：787-789.
作者简介
姓名：吕 勇 （1972-），副主任医师，中西医结合专业硕士，从事中医内科临床及科研工作
单位：安徽中医学院第一附属医院六病区
邮编：230031
电话：13075580983
